近日，中科院生物物理研究所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室，以及中科院动物研究所曲静实验室，联合中国科学院、北京大学、清华大学及首都医科大学宣武医院等科研机构，首次绘制了多种人干细胞和体细胞受内质网应激蛋白ATF6调控的基因表达图谱，揭示了ATF6维持多种细胞器稳态的新型机制，为衰老和老年性疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点和思路。相关论文发表在《细胞探索》（Cell Discovery）杂志上。 
  
　　刘光慧研究员介绍，蛋白质稳态失衡是导致细胞衰老的重要因素，与个体衰老及老年性疾病的发生密切相关。内质网对细胞内蛋白质稳态的维持起到非常重要的作用。当细胞遭遇各种刺激时，内质网中积累大量未折叠蛋白，从而诱发未折叠蛋白反应（UPR）。ATF6作为内质网UPR中关键的应激蛋白，当受到压力时被切割为具有转录因子活性的蛋白，并从高尔基体膜转位至细胞核中，激活靶基因的表达，从而参与调控内质网应激反应，维持细胞内蛋白质稳态。然而，人们尚不清楚内质网应激蛋白ATF6能否调节人类细胞的稳态和衰老。 
  
　　研究人员首次获得了ATF6基因敲除的人胚胎干细胞、间充质干细胞和脂肪细胞。利用这些细胞模型，研究人员发现，人间充质干细胞对ATF6的缺失最为敏感。ATF6缺失的人间充质干细胞表现为稳态丧失和加速衰老。此外，ATF6的缺乏还导致与内质网互作的多个膜性细胞器稳态的失衡。刘光慧指出，核膜和线粒体等细胞器的失稳与内质网的功能紊乱偶联发生，提示ATF6在人干细胞中协同调控多种膜性细胞器的稳态。研究人员还发现，ATF6组成型靶基因的表达沉默是人间充质干细胞衰老的驱动因素，进而发现转录因子FOS作为ATF6的靶基因，介导了人间充质干细胞稳态和衰老的调控。