让干细胞为损伤心肌带来希望
发布时间：2018-04-15
发布人：
健康报
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心肌梗死、心力衰竭是严重危害人类健康的重大疾病。心肌难以再生，心梗、心衰导致的心肌坏死或心肌细胞缺失，均为不可逆的病理改变。干细胞移植能促进心肌再生，用于治疗心力衰竭显示出良 好的应用前景，但存在疗效差异大，应用不规范，缺乏客观评价手段等问题，影响其临床应用。
苏州大学附属第一医院沈振亚教授及其研究团队，在多项国家级项目的资助下，历时10余年研究，建立了一系列用于干细胞临床转化的关键技术。研究建立了专用于治疗心血管疾病的种子细胞制 备和优化系列技术。研究发现了用于干细胞修复能力最优的骨髓间充质干细胞亚群；利用细胞组合的方式增加单一干细胞的治疗作用；应用胰岛素样生长因子预处理MSCs，促进其归巢，提高其抗凋亡 能力。
研究发现了适宜的干细胞治疗时间窗；创建了心肌微环境的重塑技术；研发了医用可降解生物水凝胶，联合干细胞移植创建了组织工程化移植技术；创新了经桥血管灌注干细胞移植技术，提高了 干细胞在心肌内的驻留率。通过这些创新的移植方法，显著提高了干细胞的移植效率。
通过临床转化研究，团队将干细胞移植应用于扩张型心肌病、心梗后心功能不全、辅助外科瓣膜手术患者，创建了临床病例应用标准和移植技术规范，建立了疗效评价体系，并写入2015年中华医 学会“自体干细胞移植规范化治疗心血管病的专家共识”。
研究者说
经验教训是宝贵的科研财富
苏州大学附属第一医院教授 沈振亚
我国目前有心力衰竭患者450万人。心肌坏死后难以再生，各类心脏疾病到了终末期，都面临着心肌细胞缺血缺氧坏死、心功能衰竭这一过程，治疗十分棘手。近年来，利用干细胞自身分化的特性 ，对原有的坏死心肌组织进行修复，成为一项非常具有前景的治疗手段，给终末期心力衰竭、心功能不全患者带来了希望，目前已经到了临床研究阶段。
早在2000年，我们团队即开展了干细胞移植治疗扩张型心肌病和缺血性心肌病的基础研究，并在初步获得成果的基础上，2003年将干细胞移植应用于临床，治疗扩张型心肌病取得成功。患者的检 查结果提示，心脏射血分数从22.9%上升到34.8%，活动量明显提高。
但在接下来的临床应用中，总体结果并不如人意，疗效存在很大差异。经过反复讨论和思考，我们总结了可能导致失败的原因。第一，心脏结构复杂，不同疾病对移植细胞应该有具体的要求，而 不是千篇一律的单一移植细胞种类；其次，心脏血流非常丰富，常规方法注入心脏的干细胞很多将流失到心脏外，真正能存留在心脏内并发挥功能的少之又少，需要探索能提高细胞驻留率的移植方法 ；第三，临床应用缺乏统一规范，移植后是否有效，缺乏精准的评估手段。
这些使我国干细胞治疗心血管疾病的临床应用长期处于瓶颈阶段。如果想要让此前的研究成果，能够在未来真正转化到临床应用于患者，这些难题需要我们逐个攻破。这些难题也成了引领我们整 个团队进一步研究的动力。最终通过基础研究，我们建立了一系列解决这些问题的关键技术，再将这些技术转化为临床应用手段，取得了突破性成果。
首先，通过对干细胞表面抗原的研究，我们发现了向心肌细胞分化能力最强、对心脏修复能力最优的骨髓间充质干细胞亚群，用该亚群作为种子细胞移植到心梗心脏后，获得了比混合细胞提高 2.39倍的治疗效果。利用骨髓间充质干细胞的外泌体和心脏干细胞共移植，通过协同促进作用，增加了单一干细胞移植的疗效，创建了细胞组合移植的新概念。在国际上率先应用胰岛素样生长因子预 处理干细胞，提高了干细胞对缺氧的耐受和修复心肌的能力。通过这些基础研究，获得了转化用于临床的种子细胞制备技术。
其次，为了解决心梗急性期心肌炎症反应强烈，移植细胞存活率低的难题，项目组创建了在心梗急性期对心肌微环境进行重塑的技术，利用干细胞外泌体对心脏进行预处理，或将自主研发的可降 解生物水凝胶注射到急性心梗区域。这些方法使心脏微环境炎症反应降低，微循环血供改善，有利于干细胞存活并发挥心脏修复功能。研究还发现，心脏停跳状态下行干细胞移植，干细胞在心肌内的 驻留率较搏动状态下提高53.3%。据此结果，我们创建了在心脏停跳状态下行冠脉搭桥时，经桥血管灌注干细胞的技术。通过上述研究，项目组建立了一系列提高干细胞在心脏内的滞留与存活的技术。
时间一晃就到了2006年，我们决定把基础研究成果向临床应用推进。我们根据病种有目的地选择种子细胞，选择合适病人，利用规范化的移植方法，对临床上三类心血管疾病患者（扩张型心肌病 、冠心病心功能不全及需外科手术的重症瓣膜病）进行了干细胞治疗。最终共完成了135例次的干细胞移植，83.3%的病人移植干细胞前后症状得到了明显改善，生活质量获得提高。同时，还完成了当 时国家食品药品监督管理局唯一批准的干细胞治疗心梗的临床试验。建立了一套干细胞如何培养、如何选择病人，如何移植干细胞，移植后如何检测心功能变化，如何评价干细胞疗效等技术方案。这 套方案写入了2015年中华医学会干细胞治疗心脏疾病的专家共识，成为国内干细胞应用于临床治疗心脏疾病的规范化指南。
整个项目研究过程中，我们也有很多收获。发表国际学术论文64篇，总影响因子291.705。培养硕士研究生31名，博士研究生16名，其中9名博士成为国内大型三甲医院心脏大血管外科的学术带头 人。连续5年举办国际/国内干细胞转化及再生医学会议，连续7年举办国家级继续教育项目，将细胞移植技术在国内多家医院进行了推广。当然，最大的收获还是来自患者，这也是我们整个团队共同的愿望。
苏州大学附属第一医院沈振亚教授及其研究团队，在多项国家级项目的资助下，历时10余年研究，建立了一系列用于干细胞临床转化的关键技术。研究建立了专用于治疗心血管疾病的种子细胞制 备和优化系列技术。研究发现了用于干细胞修复能力最优的骨髓间充质干细胞亚群；利用细胞组合的方式增加单一干细胞的治疗作用；应用胰岛素样生长因子预处理MSCs，促进其归巢，提高其抗凋亡 能力。
研究发现了适宜的干细胞治疗时间窗；创建了心肌微环境的重塑技术；研发了医用可降解生物水凝胶，联合干细胞移植创建了组织工程化移植技术；创新了经桥血管灌注干细胞移植技术，提高了 干细胞在心肌内的驻留率。通过这些创新的移植方法，显著提高了干细胞的移植效率。
通过临床转化研究，团队将干细胞移植应用于扩张型心肌病、心梗后心功能不全、辅助外科瓣膜手术患者，创建了临床病例应用标准和移植技术规范，建立了疗效评价体系，并写入2015年中华医 学会“自体干细胞移植规范化治疗心血管病的专家共识”。
研究者说
经验教训是宝贵的科研财富
苏州大学附属第一医院教授 沈振亚
我国目前有心力衰竭患者450万人。心肌坏死后难以再生，各类心脏疾病到了终末期，都面临着心肌细胞缺血缺氧坏死、心功能衰竭这一过程，治疗十分棘手。近年来，利用干细胞自身分化的特性 ，对原有的坏死心肌组织进行修复，成为一项非常具有前景的治疗手段，给终末期心力衰竭、心功能不全患者带来了希望，目前已经到了临床研究阶段。
早在2000年，我们团队即开展了干细胞移植治疗扩张型心肌病和缺血性心肌病的基础研究，并在初步获得成果的基础上，2003年将干细胞移植应用于临床，治疗扩张型心肌病取得成功。患者的检 查结果提示，心脏射血分数从22.9%上升到34.8%，活动量明显提高。
但在接下来的临床应用中，总体结果并不如人意，疗效存在很大差异。经过反复讨论和思考，我们总结了可能导致失败的原因。第一，心脏结构复杂，不同疾病对移植细胞应该有具体的要求，而 不是千篇一律的单一移植细胞种类；其次，心脏血流非常丰富，常规方法注入心脏的干细胞很多将流失到心脏外，真正能存留在心脏内并发挥功能的少之又少，需要探索能提高细胞驻留率的移植方法 ；第三，临床应用缺乏统一规范，移植后是否有效，缺乏精准的评估手段。
这些使我国干细胞治疗心血管疾病的临床应用长期处于瓶颈阶段。如果想要让此前的研究成果，能够在未来真正转化到临床应用于患者，这些难题需要我们逐个攻破。这些难题也成了引领我们整 个团队进一步研究的动力。最终通过基础研究，我们建立了一系列解决这些问题的关键技术，再将这些技术转化为临床应用手段，取得了突破性成果。
首先，通过对干细胞表面抗原的研究，我们发现了向心肌细胞分化能力最强、对心脏修复能力最优的骨髓间充质干细胞亚群，用该亚群作为种子细胞移植到心梗心脏后，获得了比混合细胞提高 2.39倍的治疗效果。利用骨髓间充质干细胞的外泌体和心脏干细胞共移植，通过协同促进作用，增加了单一干细胞移植的疗效，创建了细胞组合移植的新概念。在国际上率先应用胰岛素样生长因子预 处理干细胞，提高了干细胞对缺氧的耐受和修复心肌的能力。通过这些基础研究，获得了转化用于临床的种子细胞制备技术。
其次，为了解决心梗急性期心肌炎症反应强烈，移植细胞存活率低的难题，项目组创建了在心梗急性期对心肌微环境进行重塑的技术，利用干细胞外泌体对心脏进行预处理，或将自主研发的可降 解生物水凝胶注射到急性心梗区域。这些方法使心脏微环境炎症反应降低，微循环血供改善，有利于干细胞存活并发挥心脏修复功能。研究还发现，心脏停跳状态下行干细胞移植，干细胞在心肌内的 驻留率较搏动状态下提高53.3%。据此结果，我们创建了在心脏停跳状态下行冠脉搭桥时，经桥血管灌注干细胞的技术。通过上述研究，项目组建立了一系列提高干细胞在心脏内的滞留与存活的技术。
时间一晃就到了2006年，我们决定把基础研究成果向临床应用推进。我们根据病种有目的地选择种子细胞，选择合适病人，利用规范化的移植方法，对临床上三类心血管疾病患者（扩张型心肌病 、冠心病心功能不全及需外科手术的重症瓣膜病）进行了干细胞治疗。最终共完成了135例次的干细胞移植，83.3%的病人移植干细胞前后症状得到了明显改善，生活质量获得提高。同时，还完成了当 时国家食品药品监督管理局唯一批准的干细胞治疗心梗的临床试验。建立了一套干细胞如何培养、如何选择病人，如何移植干细胞，移植后如何检测心功能变化，如何评价干细胞疗效等技术方案。这 套方案写入了2015年中华医学会干细胞治疗心脏疾病的专家共识，成为国内干细胞应用于临床治疗心脏疾病的规范化指南。
整个项目研究过程中，我们也有很多收获。发表国际学术论文64篇，总影响因子291.705。培养硕士研究生31名，博士研究生16名，其中9名博士成为国内大型三甲医院心脏大血管外科的学术带头 人。连续5年举办国际/国内干细胞转化及再生医学会议，连续7年举办国家级继续教育项目，将细胞移植技术在国内多家医院进行了推广。当然，最大的收获还是来自患者，这也是我们整个团队共同的愿望。