软骨是一种生理上不可自我修复的组织，承担着关节表面的承重和缓冲功能，其中包含有软骨细胞。有研究发现，软骨细胞的表型变化，如细胞肥大和基质钙化等，能够导致骨关节炎软骨退变的发生。 

  近日，国际权威杂志《风湿病学年鉴》刊登了一项突破性研究：北京大学生命科学院汤富酬课题组和中国人民解放军总医院王岩课题组合作，首次在单细胞分辨率层面对关节炎软骨组织进行了全面分类，发现3种新的细胞亚型及其分子特征，并界定出对骨关节炎发病有利和不利的亚型。 

  该研究成果是人类向揭示骨关节炎的发病机制、临床早期诊断和有效治疗迈进的一大步。 

  膝关节细胞也能调节昼夜节律 

  此前发现的增殖性软骨细胞、纤维性软骨细胞、前肥大软骨细胞和肥大软骨细胞等4种软骨细胞，缺乏有效的分子特征对其进行“身份”识别。因此，要了解不同软骨细胞在骨关节炎软骨退变进程中的作用，对软骨细胞在分子生物学水平上的重新分类就显得尤为重要。 

  据该研究论文第一作者之一、王岩课题组博士冀全博介绍，为得到单个软骨细胞，他们对骨关节炎不同病情患者的软骨组织取样后，通过胶原酶的作用将细胞分散开来，再利用单细胞转录组测序技术得到每个细胞的基因表达特征，特征相似的细胞归为一类，从而分出7种细胞亚型。 

  效应性软骨细胞、调节性软骨细胞和稳态性软骨细胞是此次研究新发现的3种类型，并具有不同的生物学功能。“通过寻找细胞亚型特异高表达的基因，也就是确定细胞的分子特征，就可以大致确定它们的功能。”论文共同第一作者、汤富酬实验室博士研究生郑宇轩对科技日报记者讲，“比如有些基因只在某种细胞亚型中表达，而在其他亚型中不表达，那这些基因就是这种细胞的特异表达基因。” 

  通过对基因功能数据库的分析，该研究团队发现，效应软骨细胞的高表达基因多与代谢有关，这意味着这种细胞亚型的代谢能力较强，调节软骨细胞则与信号通路的调节作用有关，而另一类稳态软骨细胞的功能却让研究团队有些意外。 

  “数据库的输出结果显示，稳态软骨细胞的分子标志中有许多与细胞代谢、发育过程相关的基因，而且这类细胞还高表达昼夜节律基因。对于人类的昼夜节律，我们能联想到的多是如睡眠这种与作息有关的事情，谁能料到膝关节这个用于运动的部位中，竟然有细胞会和昼夜节律产生关联？”郑宇轩说，“这也提示了骨关节炎的发生可能和生物钟的紊乱存在一定关系。” 

  基因有利还是有害？原来它们各自为阵 

  分类工作完成后，又是如何将7种细胞亚型与骨关节炎的发病进程联系起来的？336个特殊基因成为连接二者的“桥梁”。 

  据冀全博介绍，人体有2万多个已知基因，他们创建出一项用于体现病情的新指标后，通过构建基因表达量与病情指标之间的关系，发现有199个基因的表达量随指标的增大而下降，有137个则相反，从而筛选出对病情有利和不利的特殊基因。 

  有趣的是，有利基因和不利基因在7种细胞亚型中阵地分明。在每种亚型中，表达量高的要么都是有利基因，要么都是不利基因。这意味着，细胞亚型的种类与骨关节炎的发病存有某种关联。 

  相应的，属于前一种情况的细胞被称为“有利细胞”，后者则为“有害细胞”。此次实验新发现的3种新细胞亚型属有利细胞，其余4种为有害细胞。 

  这一实验成果在临床治疗上可以发挥哪些作用？郑宇轩接受科技日报记者采访时表示，今后可以考虑用某种手段促进有利细胞的生成、抑制有害细胞的发育，从而有效预防和治疗骨关节炎。此外，通过检测细胞相关分泌物在人体血液中的含量，或可为骨关节炎的早期诊断提供重要参考。